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在化學(xué)反應(yīng)中，催化劑能改變反應(yīng)的速度和效率，而酶可謂現(xiàn)代生物催化反應(yīng)的“芯片”。若用理想的生物酶為“媒”，生物催化可事半功倍。

“生物酶本質(zhì)上是一種蛋白質(zhì)，或稱酶蛋白。”中科院微生物所研究員吳邊解釋說，“蛋白質(zhì)的功能主要由它的結(jié)構(gòu)，即蛋白折疊方式來決定，而其結(jié)構(gòu)則由基本構(gòu)成單位——氨基酸的序列來決定。”

以*簡(jiǎn)單的，有50個(gè)氨基酸殘基的酶蛋白為例，吳邊表示，其結(jié)構(gòu)功能的可能數(shù)目就是個(gè)天文數(shù)字。得益于近年來人工智能技術(shù)的發(fā)展，生物酶已經(jīng)歷了從傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)化到計(jì)算機(jī)虛擬設(shè)計(jì)、改造及功能預(yù)測(cè)的演變過程。

正是基于此，吳邊與合作者近日獲得了一系列新型酶蛋白，讓合成β-氨基酸的過程更加綠色、高效。相關(guān)成果5月22日在線發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。

 

把生化反應(yīng)搬進(jìn)計(jì)算機(jī)

β-氨基酸具備多樣特殊生物活性，被應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)牧業(yè)等多個(gè)產(chǎn)業(yè)。例如，抗癌藥物紫杉醇、糖尿病藥物西格列汀、β-內(nèi)酰胺抗生素及維生素B5等多種具有巨大市場(chǎng)銷售額的“明星”分子均需要其作為合成單元。

然而，β-氨基酸的合成一直依賴于過渡金屬催化的傳統(tǒng)化學(xué)途徑。該方法不僅需要昂貴的催化劑如鉑金，而且需要通過加入各種輔料實(shí)現(xiàn)煩瑣的保護(hù)與去保護(hù)步驟，此外還需要苛刻的反應(yīng)條件。

“β-氨基酸的合成原料跟成品的比率一般是1：10。也就是說，合成1噸的β-氨基酸至少需要10噸原料，*終會(huì)產(chǎn)生9噸乃至更多廢料。”吳邊說，這些廢料如果處理不好就會(huì)成為化學(xué)垃圾。因此，設(shè)計(jì)β-氨基酸的新型綠色合成途徑成為一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

對(duì)此，吳邊團(tuán)隊(duì)選擇了碳—碳雙鍵的不對(duì)稱氫胺化路徑進(jìn)行研究。盡管該反應(yīng)十分“綠色”，但現(xiàn)有人工設(shè)計(jì)的化學(xué)催化劑或天然存在的生物催化劑都不能直接催化該反應(yīng)。

吳邊團(tuán)隊(duì)采用人工智能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)技術(shù)，分別針對(duì)具有代表性的脂肪氨基酸、極性氨基酸和芳香氨基酸底物，對(duì)芽孢桿菌來源的天冬氨酸酶進(jìn)行了分子重設(shè)計(jì)，成功獲得了一系列具有絕對(duì)位置選擇性與立體選擇性的人工β-氨基酸合成酶。隨后，該團(tuán)隊(duì)將編碼這些非天然酶的基因整合入大腸桿菌中，構(gòu)建出能夠高效合成β-氨基酸的工程菌株。

“以往以蛋白質(zhì)進(jìn)化手段獲取高性能酶是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。而吳邊等人結(jié)合了蛋白質(zhì)理性設(shè)計(jì)和人工智能的算法，利用高性能計(jì)算機(jī)去分析和比較，留給科技人員測(cè)試的組合變化就少了許多，效率也顯著提高。”中科院微生物所研究員、中科院微生物生理與代謝工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任陶勇認(rèn)為，這項(xiàng)工作是蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)在實(shí)際應(yīng)用的一次突破。

從概念研究到工業(yè)應(yīng)用

目前，由人工智能設(shè)計(jì)和指導(dǎo)的生物催化反應(yīng)研究在很大程度上仍停留在概念性的理論研究層面。而吳邊團(tuán)隊(duì)從一開始就把相關(guān)概念延伸到實(shí)際應(yīng)用中，并克服各種困難，率先實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

通過發(fā)酵工藝與轉(zhuǎn)化工藝優(yōu)化，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的β-氨基酸合成酶的反應(yīng)體系可在溫和條件下利用廉價(jià)易得的烯酸類底物及氨水，不需要活化或保護(hù)過程，一步實(shí)現(xiàn)相應(yīng)β-氨基酸的合成，體現(xiàn)了高效率、高經(jīng)濟(jì)性等巨大優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了99％轉(zhuǎn)化率，相關(guān)指標(biāo)達(dá)到了工業(yè)化生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，并使生產(chǎn)成本降低了50%~90%。

該團(tuán)隊(duì)與安徽華恒生物股份有限公司合作，已通過中試與全尺寸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，在近期完成了千噸級(jí)的生產(chǎn)線建設(shè)。相關(guān)產(chǎn)品潛在市場(chǎng)預(yù)計(jì)每年超過30億元，有望在紫杉醇、度魯特韋與馬拉維若等抗癌與艾滋病治療藥物的生產(chǎn)過程中大幅降低生產(chǎn)成本。

“通過計(jì)算設(shè)計(jì)出的人工酶，實(shí)現(xiàn)了自然界未曾發(fā)現(xiàn)的催化反應(yīng)，堪稱奇跡！”中科院微生物所微生物資源前期開發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、并未參加該項(xiàng)目的研究員向華如是評(píng)價(jià)，“更重要的是，這是對(duì)微生物酶資源進(jìn)行工業(yè)級(jí)再造的典范之作，大幅度縮短了資源化研究與產(chǎn)業(yè)化利用間的距離。”

“彎道超車”需加強(qiáng)支持

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近10年來，全球化學(xué)品產(chǎn)量增加了4倍，生物催化劑的使用卻讓污染物排放量減少了20%。隨著我國(guó)工業(yè)化、城鎮(zhèn)化加速發(fā)展，高污染、高能耗的化學(xué)催化所帶來的環(huán)境問題日益嚴(yán)峻和突出，利用低污染生物催化劑代替化學(xué)催化劑以滿足工業(yè)生產(chǎn)需求已是刻不容緩。

長(zhǎng)期以來，全球工業(yè)酶制劑市場(chǎng)被丹麥諾維信、美國(guó)杜邦和荷蘭帝斯曼等公司壟斷。但中國(guó)酶制劑競(jìng)爭(zhēng)力近年來已大幅提升，其市場(chǎng)份額在全球比重已由“十二五”初期的不足10%提升到現(xiàn)在的近30%。

吳邊表示，計(jì)算機(jī)輔助蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)以及新功能酶設(shè)計(jì)作為一個(gè)新興熱點(diǎn)前沿領(lǐng)域，上相關(guān)優(yōu)秀研究團(tuán)隊(duì)“用十個(gè)手指可以數(shù)得過來”。在他看來，我國(guó)目前在這一領(lǐng)域的發(fā)展“處于比較好的位置”，已有若干種子團(tuán)隊(duì)，下一步要實(shí)現(xiàn)我國(guó)傳統(tǒng)化學(xué)產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型和生物酶制劑產(chǎn)業(yè)的“彎道超車”，相應(yīng)的支持不可或缺。

微生物資源是現(xiàn)代生物技術(shù)的源泉，而人工智能設(shè)計(jì)將進(jìn)一步拓展微生物資源的應(yīng)用潛能。“在未來合成生物學(xué)方向，國(guó)家要更加重視對(duì)這種源頭設(shè)計(jì)與再造的支持。”向華補(bǔ)充道。

這項(xiàng)研究已經(jīng)為人工智能與傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)的互作融合打開新局面。結(jié)合微生物所正在進(jìn)行的微生物合成資源衍生庫(kù)收集和表征，陶勇相信，在不久的將來，該所將會(huì)在國(guó)家倡導(dǎo)的綠色生物制造方面發(fā)揮重大的作用。

原創(chuàng)作者：上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司